【固体制剂生产技术】国际先进的缓控释技术之微丸包衣

2017-09-06 来源:bc体育 点击:506

文章来源:药事纵横 2017年09月06日 11:11

微丸(pellets/spheres/beads)是一种直径在0.5~1.5mm范围内的球形或类球形制剂,微丸具有流动性好,易填装胶囊,装量差异小的特点,随着现代微丸工艺的进一步发展,微丸在长效、控释制剂方面的运用越来越多。微丸包衣技术早在上世纪八十年代就已经开始应用,与普通片剂一样,微丸也可以制成骨架型微丸包薄膜衣或进行缓释包衣实现药物缓释,也可以进行肠溶包衣达到延迟释放的效果。与普通片剂相比,微丸包衣产品有以下优势:1)微丸粒度小(一般<1mm),胃肠道转运不受胃幽门闭合限制,不受胃肠挤压,转运速度稳定,受食物的影响小,药代动力学个体差异小;2)比表面积大,可减小刺激性,提高生物利用度;3)多单元释放,每粒胶囊可填充成百上千粒微丸,而每个微丸都是一个独立的释药单元,个别微丸突释或不释放不会影响药物的整体释放效果, 缓释效果恒定,更安全有效;4)自由组合,可以把不同释放速率的微丸混合后装在同一个胶囊内调节药物的整体释放速度,使药代动力学更合理;5)微丸可以分开吃,或者混入饮食中一起服用,不但可以解决吞咽障碍问题,还能大幅提高患者的顺应性,这一优势对于儿童、老年人和精神病患者人群极为明显。
根据释药机理的不同,微丸可分为速释微丸、肠溶微丸和缓控释微丸,而缓释微丸又可进一步分为骨架型微丸和膜控型微丸。骨架微丸是由药物和缓释材料混合制成,而膜控型微丸则是在微丸的表面进行缓释包衣,其中膜控型微丸是微丸缓控释产品中最常见的类型。
膜控型微丸根据制备方法的不同,可分为两种,一种是药物与辅料直接混合制成含药丸芯后进行缓释层包衣,一种是通过流化包衣技术将药物喷到空白丸芯上再进行缓释包衣。膜控型微丸其释药速率与包衣材料和包衣增重相关,对于水不溶性包衣材料包衣的微丸,如乙基纤维素包衣的微丸,其释药速度复合Fick‘s扩散定律。

因为微丸体积较小,无法进行旋转或滚转包衣,流化包衣是膜控型微丸包衣的常见形式。流化床微丸包衣顾名思义就是使用流化床包衣,具体做法是先将空白微丸或含药丸芯置于流化床内并使其在气流的作用下有规则运转,同时喷入雾化的包衣材料,当丸芯通过包衣区域时,雾化的包衣液在丸芯表面铺展并相互结合,随着溶剂的溶剂蒸发,包衣材料在丸芯表面收缩成卷曲交叉状,形成局部的衣膜,随着丸芯反复被包衣液喷射,整个表面都被包裹起来。因流化床能提供较高的蒸发热,在包衣区内,颗粒高度密集,规则运动,被雾滴喷射的几率相等,所以流化包衣的包衣液粘附率较高,丸芯间增重均匀。尽管如此,但流化包衣须控制变量还是很多,比如丸芯大小,进风温度、气流湿度、进风量、雾化压力、喷液速度、抗黏剂比例、塑化剂比例、物料量、包衣增重等,其中一个参数的差异便可导致整个批产品质的变化。除此以外,流化包衣难以线性放大,须多次的工艺摸索才能形成成熟的工艺。

使用微丸包衣技术的缓控释早在上世纪80年代就有上市,90年代以后FDA批准的缓控释胶囊大部分都是微丸包衣的产品,此项技术国内起步较晚,但也日趋成熟。由于微丸包衣技术的诸多优势,国外公司进行了技术延伸,开发出微丸压片技术。相较胶囊型微丸,压片微丸粒度更小,技术难度更高,要求微丸受压后不碎裂,总混时不分层,包衣时有效解决静电的干扰(丸芯越小,静电越大),目前上市的微丸包衣片主要来自阿斯利康。

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