【固体制剂生产技术】微丸压片技术研究进展

2017-09-06 来源:bc体育 点击:934

文章来源:中国医药工业杂志 2017年09月06日 11:47

摘要:微丸作为多单元给药制剂在临床应用中具有很多优点,而微丸型片剂更成为工业药剂学研究中的热点。微丸型片剂具有提高生物利用度、减少用药剂量和减轻不良反应等诸多优点。但包衣微丸受压后衣膜易破裂、压片过程中容易出现分层等因素限制了微丸压片技术的广泛应用。本文综述了包衣微丸压片的优势和难点,讨论了影响微丸压片的一些关键影响因素,包括丸芯、包衣膜材料、填充辅料和制备工艺等,并介绍了国内外有关微丸压片技术的研究进展,为推动微丸压片技术的工业化应用提供一些参考。
关键词:多单元制剂;包衣微丸;微丸型片剂;压片;综述
以下为文章节选
口服缓控释给药系统是药剂学研究的重点领域,主要可分为两大类:单单元制剂( single unit dosage form),如片剂、胶囊等,和多单元制剂(multiple unit dosage form),如微丸、微囊、颗粒或微粒[1]。多单元制剂相较于单单元制剂有很多优势,而微丸则是多单元制剂中研究最多和应用最广泛的剂型。从药效学上看,微丸具有很多优点,如在胃肠道内分布均匀,可提高药物的生物利用度、减少用药剂量和减轻不良反应;个别微丸制备上的缺陷不影响总体治疗效果,而且受胃排空影响小,降低了食物引起的个体差异等。此外,微丸还具有流动性好、大小均匀、易于处理( 如包衣、分剂量等)的优点。
目前基于微丸的制剂产品以胶囊剂居多,如伪麻黄碱/ 氯苯那敏胶囊( 康泰克)、布洛芬胶囊( 芬必得) 等。微丸压制片剂因工艺难度较大,产品较少( 部分上市产品见表1)。微丸压片主要存在以下3 个方面的挑战:①压片过程易破坏微丸衣膜,造成压片前后释药曲线不一致;②压片过程中易发生分层,片重和药物含量均匀性不好;③微丸压片中相互碰撞融合,服用后无法在胃肠道快速崩解为单个微丸。虽然有较大挑战,但微丸压片也具有自己独特的优势,如微丸压片后体积较小,相较于胶囊剂方便患者吞服;压片后可以被刻痕、分剂量使用,具有更高的剂量灵活性,特别是对治疗指数较小、剂量需随时调整的药物具有重要意义[ 2—3],如琥珀酸美托洛尔、卡马西平、托吡酯等;一些高端制剂,如微丸压制的口腔崩解片(orally disintegrating tablets,ODT) 在保证原有释药特性的同时还具有口腔内崩解迅速等特点,方便吞咽困难的患者服用。本文主要讨论微丸压片技术的关键影响因素,包括微丸丸芯、包衣膜和压片辅料的选择以及压片中的常见问题等,旨在为微丸压片技术的发展提供一些参考。
1 微丸丸芯
微丸丸芯是制备理想微丸的关键性因素。丸芯应该满足以下质量要求:①粒度分布均匀;②表面圆整光滑;③低脆碎度和高硬度;④堆密度大;⑤具有一定的水溶性和润湿性,适于后续的上药或包衣操作。用于压片的微丸丸芯不仅需要具备普通微丸的一些基本要求,还应满足微丸压片的特殊需要,保证包衣膜受压前后的完整性。
1.1 含药丸芯的制备方法
含药丸芯的制备方法主要有2 种,一是将药物和辅料通过某种方法混合制备成含药微丸;二是对空白丸芯上药。当药物剂量较大时可选择前者,剂量较小时可选择后者。空白丸芯可通过挤出滚圆等方法自制,也可选择市场上的成熟产品,如蔗糖丸芯苏丽芯?( 卡乐康公司)、微晶纤维素空白丸芯( 旭化成公司) 等具有理想的物理性能,适于上药、包衣和压片等单元操作。自制空白丸芯或含药丸芯需要选择适当的制备方法,目前应用较多的有离心造粒法、流化床制丸法和挤出滚圆法等[4—5]。
1.2 丸芯的粒径
选择空白微丸上药时,粒径的大小与载药量有关,粒径越小,空白丸芯的表面积越大,载药量越高,还能保持片重适中。对于缓释包衣微丸,粒径越小,压片时微丸越不容易接触发生融合,更有利于压片。但粒径太小也易产生黏连,一般所选微丸粒径小于100 μm 时会给微丸的挤出、上药和包衣等工艺造成困难。相同包衣增重的情况下,粒径小的微丸由于比表面积大,包衣膜会较薄,压片时易破裂,导致溶出变快。而粒径较大的丸芯,包衣膜则较厚,可保持压片前后溶出曲线的一致性,所以应综合考虑选择合适的丸芯粒径,一般用于压片的微丸丸芯粒径范围在100 ~ 500 μm 居多[6—7]。
1.3 丸芯的材料和结构
丸芯的材料是影响微丸质量的关键因素,不同材料或工艺制备的微丸内部结构不同,尤其是孔隙率对微丸的压片和片剂释药特性有显著影响。微晶纤维素(MCC) 具有适宜的流体学性质和良好的黏性,是工业上制备微丸丸芯最常用的辅料。只用MCC 和药物挤出的微丸易碎,抗形变能力差,导致包衣微丸在压片过程中发生大量破损,因此通常将MCC 和乳糖照一定比例混合,制备刚性和塑性适中的微丸,由磷酸氢二钙、MCC 和乳糖构成的丸芯可压性更好[ 8]。由于单用MCC 无法制备载药量高的微丸,Podczeck 等在干燥前的MCC 湿材中混入适宜比例的羧甲纤维素钠,用水溶性低( 布洛芬)、中( 乳糖)、高( 维生素C) 的3 种模型药物均可制备载药量高达80%的质量较好的微丸[9]。对于难溶性药物和易吸附于MCC 上的药物,以MCC 为丸芯材料会对药物的释放产生一定的阻滞作用,研究表明,κ- 角叉菜胶可显著减少含药微丸的崩解时间,使药物迅速释放[10],与MCC 相比更适于作为难溶性药物的丸芯材料。
2 微丸包衣膜材
微丸的包衣效果直接决定最终微丸压片的质量,评价衣膜机械性能的主要指标包括抗张强度、杨氏模量、延展系数和冲击强度等,其中最为常用的参数为抗张强度和延展系数。当衣膜的延展系数超过75%时,一般能满足微丸压片的工艺要求[13],包衣材料主要有纤维素类和丙烯酸树脂两大类。
2.1 纤维素类
纤维素类包衣材料主要指乙基纤维素( ethyl cellulose,EC),其包衣方法为有机溶液和水分散体包衣2 种。考虑到环保和安全因素,现多采用水分散体包衣,目前市场上主要有Aquacoat? 和Surelease?( 苏丽丝) 2 种产品。由于EC 膜延展系数(<5% ) 和抗压能力低,衣膜受压易破裂而使微丸丧失缓控释性能。Sarisuta 等对衣膜延展系数与增塑剂种类关系的考察结果显示,即使加入不同类型的增塑剂,EC 膜的延展系数仅在0.93%~4.28%范围内变化,因此使用EC 膜包衣微丸压片时衣膜易损坏,限制了其在微丸压片中的应用[14]。为了改善这一问题,有研究人员在EC 薄膜外包以缓冲层或联用延展性好的包衣聚合物来改善EC 膜的可压性。如Hosseini 在EC 包衣微丸外包一层羟丙甲纤维素(HPMC) 衣膜作保护层,然后将乳糖、MCC 等辅料通过离心包衣锅包覆于微丸外形成缓冲层,起到了良好的保护作用[ 15]。李娟阁等将Surelease?与一种干性丙烯酸类肠溶包衣材料( 雅客宜) 以5 ∶ 5 的比例混合后对阿司匹林微丸包衣,包衣液配制时无需加入增塑剂、抗黏剂或中和剂,结果显示加入雅客宜后EC 衣膜延展性得到改善,同时包衣微丸的缓释功能未受到影响[16]。
2.2 乙烯/ 丙烯酸树脂类
丙烯酸树脂类包衣材料Eudragit? 和Kollicoat?类聚合物是较理想的微丸压片包衣材料。Eudragit?是赢创公司开发的产品,柔韧性明显优于EC 类膜材,适合作为压片微丸的衣膜材料。Eudragit? NE30D 是乙基丙烯酸树脂与甲基丙烯酸树脂共聚物的水分散体,柔韧性良好,包衣时无需加入增塑剂延展系数就可达到365%,可作为缓释微丸压片首选的包衣材料。Eudragit? L30D-55 是肠溶型包衣膜材,其分子结构中含有羧基,链间氢键结合力强,衣膜的钢性大,延展性差,不能直接用于微丸压片。但加入一定比例的Eudragit? NE30D 就可有效改善膜的延展性,制得的衣膜在保持肠溶特性的同时可满足膜控微丸压片的要求[ 17]。除添加增塑剂外,还有研究者通过其他方法优化包衣膜的韧性,如Rujivipat 等将Eudragit? L 包衣微丸在湿度84%的条件下贮存6 h 以上后再压片,结果表明高湿处理使Eudragit? L 膜的柔韧性发生显著改变,膜的伸长率从约3%增长至140%,压片后衣膜完整[18]。
3 压片过程
包衣微丸的压片过程需要添加相应的辅料,理想的辅料应可压性好,可通过塑性形变或脆性断裂等方式形成多种结合力。为获得符合要求的包衣微丸片剂,需要对辅料种类、填充剂比例、压片压力等进行优化或开发适宜的制备工艺。
3.1 压片辅料
与普通片剂相比,微丸型片剂处方中的填充辅料除了赋形和稀释作用外,还应使微丸相互分离,在压缩过程中吸收压力从而保护微丸表面衣膜不被破坏。MCC 具有优良的弹性系数和抗张强度,是微丸压片中最常用的填充剂,上市产品中多数选择MCC 作为压片填充剂。近年来,已有一些新型高成型性MCC 被广泛应用于固体制剂。海藻酸盐具有良好的弹性形变能力,同样可作为受压易被破坏物质的压片填充剂,并且海藻酸盐的弹性复原率大于MCC,对微丸衣膜的保护作用更强[22]。天然蜡质或微晶蜡材料也具有良好的受压形变能力,可有效吸收压片压力,制备的缓冲小丸作为填充剂对防止包衣微丸衣膜破裂有较好作用。
3.2 压片中的分层问题
包衣微丸与常用辅料进行混合、压片的过程中,由于辅料与包衣微丸的密度、粒径大小等差异,很容易发生分层。压片过程出现分层会导致很多问题,如:①微丸相互接触,受压后包衣膜破损;②由于分层的程度不同、包衣微丸的破坏程度也不同,导致压片后重现性不好;③不能确保药物的含量均匀性等。
一般从以下几个方面考虑减少微丸压片过程中的分层现象。一是包衣微丸应粒度分布均匀;二是辅料经过制粒,使其与微丸粒径的差异减小;三是选用精密压片设备,包括改善进料系统减少振动来降低分层的风险,精确控制压片压力保护微丸。处方工艺因素改进主要通过前2 个方面,如武田公司的兰索拉唑口崩片(Prevacid) 采用空白丸芯上药后包隔离层衣,以Eudragit? L30D-55 和Eudragit?FS30D 水分散体分别作为肠溶包衣材料制备2 种肠溶微丸[25]。将用作填充剂的辅料甘露醇、MCC 等通过流化床制粒。再将包衣肠溶微丸和经过制粒的辅料颗粒混合压片,制备的片剂经溶出度试验表明耐酸性良好,衣膜受压未破裂。还有研究者将微丸和辅料通过流化床共同制粒或通过离心造粒等方
法,使辅料包覆在微丸外层( 如图1 所示),这样既消除了分层现象,又对包衣微丸起到了保护作用。如Pan 等制备了盐酸多西环素膜控微丸,将其与MCC 混合,利用离心造粒法制备MCC 包被的含药微丸颗粒,并以MCC 为缓冲颗粒,将2 种组分混合压片,压片前后溶出曲线一致[26]。
3.3 微丸压片的工艺优化
微丸压片最大问题是受压后衣膜破裂,使包衣微丸失去原有的释药特性。除了需要选择合适的微丸丸芯和优质的包衣膜材等因素外,研究人员还开发了很多应用于微丸压片的工艺,起到了很好的保护包衣微丸的作用,在此作部分介绍。比较传统的方法有制备空白缓冲微丸与含药微丸共同压片,缓冲微丸一般较疏松易碎,可吸收压片压力而保护含药微丸。还有前文提到的在功能包衣层外再包保护衣膜或辅料层的工艺,来提高微丸的受压能力,如Hosseini 等选择受压易破碎的EC 作为微丸衣膜材料,最外层通过离心包衣锅层积上辅料缓冲层[ 15]。研究人员观察到在EC 层和缓冲层之间或在缓冲层内加入助滑剂( 如硬脂酸镁) 可显著减小压片对药物释放的影响。推测可能是助滑剂增强了缓冲层和聚合物包衣膜之间的隔离,能更有效抵消压片时的机械压力。Csobán 等研究了热处理对微丸型片剂机械性能的影响[28]。将Eudragit? L30D-55 包衣的肠溶微丸与喷雾干燥乳糖Flowlac? 100 混合压片,并比较片剂在100 ℃下热处理24 h 前后的性质,结果显示加热处理在不明显改变药物释放曲线的情况下,改善了微丸片剂的机械性质,提高了片剂硬度,降低了脆碎度。
4 展望

微丸型片剂在临床上有自己独特的优势,具有剂量可分割或咀嚼后仍保持其释药特性的特点,为临床用药提供了更加灵活的剂量方案,对一些治疗窗狭窄的药物有重要意义。但目前微丸压片技术在我国发展比较缓慢,主要原因在于微丸压片难度大,对材料设备和人才要求高。因此,需要投入更多的研发经费,开发新型的辅料、膜材或制剂工艺。与此同时,还要考虑综合成本,寻找更经济、更高效且保证微丸压片质量的处方和工艺路线。

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