浅析我国新版GMP中的“确认与验证”

2018-07-12 来源:bc体育 点击:812

文章来源:国药奇贝德 2018.07.12

清洁验证的运行次数和工艺验证类似,国内外GMP要求并未强制限定为必须进行连续三次。我国新版GMP《确认与验证》附录明确指出:清洁验证次数应根据风险评估确定,但通常要进行至少连续三次成功的清洁程序并符合制订的可接受标准,方可认定该方法通过了验证。

另外,即使在生产过程中采用了经过验证的操作规程进行设备清洁,必要时,还应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测(新版GMP-第一百九十七条-㈥),对设备的清洁效果进行持续确认。
对于处在研发阶段的药物(如临床试验样品)或不经常生产的产品,可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证(新修订的欧盟《确认与验证》附录采用了“清洁确证”这样一个新概念)。对于无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果,则产品应当采用专用设备生产。
正如美国《清洁工艺验证检查指南》所指出的,围绕着“为什么要做清洗操作?怎么做?清洗的方法是什么?清洗到什么程度?怎么判断已经清洗干净?清洗的检测方法是什么?用什么方法判断已清洗好了?取样位置是什么?什么时间取样?取样的频率和方法?”这几个核心问题开展清洁验证工作,也就把握住了清洁验证的关键。
由于目前手工清洁仍被普遍采用,对人员的操作要求极高,重复性较差。为了证明清洁方法的持续有效,需要定期进行清洁再验证,以确认清洁方法的有效性。
另外,当采用阶段性生产方式时,考虑到残留物“累积效应”的影响,应当选择阶段性生产的最长时间和最大批次数量开展清洁验证,以作为评价依据。
由于反复清洗至清洁的方式不具备“重现性”,我国新版GMP《确认与验证》附录借鉴了欧盟的《确认与验证》(附录15)的要求,不再接受在清洁验证中用“目视清洁”作为唯一可接受标准使用的作法。
另外,活性物质残留风险主要是其可能带来的潜在毒性,其风险可接受的限度来源于其本身的毒性数据,传统的10ppm或1/1000日剂量计算残留的方法将逐渐被基于风险的毒理学评估计算方法代替(具体参见欧盟2014年发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》)。因此,我国新版GMP《确认与验证》附录也明确了活性物质残留限度标准的建立要基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估。

总之,清洁验证的内容至少包括:“脏”设备贮存时限;“净”设备贮存时限;清洁效果;连续生产允许时限四个方面。一般按照制订清洁方法、验证(验证后确认清洁方法的有效性,确定定期确认的周期以及定期确认的检测方法和可接受标准)、定期确认、必要时(相关条件发生变化)进行再验证这样一个流程进行。

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