EMA《产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南问答》

2018-08-10 来源:bc体育 点击:1153

文章来源:  CPhI制药在线 2018.08.10

问题1:公司必须所有产品都建立健康接触限度(HBELs)吗?

       
答:是的,必须所有的产品都建立HBELs. 期望高危产品的HBELs要完全按照EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)或同等指南完成。对认为是高危的产品/活性物质参见 Q2。不属于高危类别的产品可以按照Q4。
       
问题2:什么产品/活性物质被认为是高危的?
       
答:高危产品是那些在低剂量就可引起严重不良反应而且因此为了得到一个安全的HBEL需要通过一个全面的毒理学评估。
       
高危产品要依据其固有的毒理学和药理学牲来识别,包括以下几个分组(本列表并非一完整列表,如果有明显证据表明产品通过其它机制在低剂量会引起不良反应那么也应视其为高危产品。)
       
如果产品/活性物质应被视为高危产品,制造商应考虑通过以下指南经过安全性评估。有证据表明某种产品或活性物质在属于以下分类中的任何一个应得出结论该产品应被认为是高危产品。如果有疑问,制造商应考虑产品潜在的高危性并全面应用EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)得出一安全的HBEL。


1. 已知的基因毒性(尤其是致突变)化合物或极有可能是人类致癌物。这一组的化合物很容易辨认,因为基因毒性与药理学相关,例如DNA烷化细胞抑制剂,而且其应用通常只限于在产品特性总结中用各自的警告声明作肿瘤标记。

2. 低剂量可产生生殖和/或发育作用的化合物,例如有证据表明这种作用在临床剂量<10 mg/天(动物剂量相当于0.02 mg/kg)或者在动物研究中剂量≤1 mg/kg/天时可产生。

3. 低剂量即可产生严重的靶器官毒性或其它严重的不良反应的物质,如有证据表明这种作用在临床剂量<10 mg/天(动物剂量相当于0.02 mg/kg)或者在动物研究中剂量≤1 mg/kg/天时可产生。

4. 具有高效药理作用的物质,即推荐的日剂量<1 mg(动物剂量相当于0.02 mg/kg)

5. 具有高度潜在致敏性的物质
       

       
问题3:职业接触限值(OELs)或职业接触范围值(OEBs)可用于支持评估产品来确定他们是否可能是高危的吗?
       
答:是的。从一项OEL或OEB(范围的下端)外推出PDE(允许的日接触量),可采用下面的公式简单推导出来:PDE (μg/天) = OEL (μg/m3) x 10 m3 (一个工人8小时内吸入的空气量)。由于目标人群的潜在性差异(工人与病患的差异),接触途径等可能还需要一些额外的调整因素。如果得出的PDE值是10 μg/天或更低,应认为该产品有高危性。
       
问题4:HBELs的计算可以只根据临床数据吗(如根据1/1000的最低治疗剂量建立HBEL)?
       
答:许多现有的上市产品和新产品,其临床安全性行之有效而且不属于高危种类(参见Q2的回复),他们治疗指数(也被称为治疗窗或安全窗)良好。这就意味着那些不必要的或不良反应(可能在动物研究高剂量时可能会认定为毒性反应)可能会出现--- 就算真的有,大于治疗剂量范围的剂量数量级大小和药理活性会是最敏感/关键的作用。在这种情况下,治疗剂量信息可用作计算HBEL(例如PDE)的"捕捉点"。在这些情况下,根据1/1000的最低治疗剂量的方法可视为最保守的方法而且可用于风险评估和清洁的目的。
       
问题5:可采用LD50来确定HBEL值吗?
       
答:不,LD50不足以确定HBEL.
       
问题6:如何建立清洁目的的限度?
       
答:尽管EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)可用于证实清洗限度(按照引言第3段)它并不用来在计算HBEL的限度上设定清洁限(采用指南方法)。清洁限度应持续地基于风险评估和额外的安全余量以助于解释清洁过程中的不确定性和分析变异。工厂采用的传统的清洁限度例如一种产品对于另外一种产品采用最低治疗剂量的千分之一或10ppm,可能对于非高危产品可以采用。
       
对于不同分级的高危产品,全面的风险评估可证实在共用设施的生产,清洁限度应除了HBEL外还应包括安全因子而且应高于传统的清洁限度方法。
       
问题7:抗寄生虫药物可以在普通设备中和其它种类的人用或兽用产品一起生产和原包装吗?
       
答:如果HBEL资料不支持在共用设施生产那么抗寄生虫药物应在专用设施中生产。
       
问题8:在同一设施中生产不同种类的兽用产品时应考虑哪些方面?
       
答:设定HBEL的指南中指出携带限度一般都采用人的允许日接触量(PDE)。但是如果有特殊关注的已知某一物种的敏感度(例如马物种之中的莫能菌素),那么就应采用考虑到特定动物毒性知识的HBEL方法。对于非高危产品,在问答6中描述的方法可采用。
       
问题9:检查员应如何确定毒理学专家开发HBEL的能力?
       
答:检查员应通过审查经验和资质来评估公司对该领域专家能力的评估.。
       
问题10:HBEL模式如何运用到早期阶段的可用数据有限的调查用药品(IMPS)?
       
答:HBEL应根据所有可用的数据来建立而且与IMPs关联的评估应定期审查以得到最新的数据。毒理学专家还应在关键毒理学测试未完成的情况下对该物质未来的潜力作出判断以证实其关键作用(例如可根据用到的其它类似的分子的)而且可以用任何额外的调整因子。这就允许制造商假定最差的情况并且根据所需的组织和技术控制措施作用合理的判断。
       
问题11:儿科药品与成人用药品或动物用药品共用设施的情况下,HEBLs需要调整吗?
       
答:这种情况计算HBEL所用到的成人标准体重值应该由一个较低的体重值代替(例如,儿童:10公斤,新生儿:3.5公斤,早产新生儿:0.5公斤)并且为了反映出最差的情况用HBEL测定所有相关的产品。
       
问题12:在符合GMP第 5章20节的要求方面HBELs起到什么作用?
       
答:一旦健康为基础的评估已经完成而且HBEL确定,如果目前的组织和技术控制措施适当,使用这些数据应通过一个质量风险管理的流程来评估,或者在新设备/设施的情况下来确定需要什么控制措施。期望的是,成品/活性物质的危害越大,固有的风险越高而且所需的组织和技术措施越显著。HBEL提供了一个公认的交叉污染的安全限度而且可用来判断清洁限度。
       
问题13:简单地将高危产品隔离于一个专门的区域作为控制交叉污染风险的手段是可以接受的?
       
答:制造商不应只是将高危产品与其它较低风险的产品隔离作为处理病人安全性风险的一种手段。这样可能会保护危害较小的产品受到污染,但是这并不能解决高危产品之间交叉污染的可能性。解决在共用设施中生产的各种高危品种之间产生交叉污染采用的方法应考虑到在专门区域内生产的产品组中每个产品的临床应用以及毒理学概况。这应包括实施适当的技术和组织控制措施。
       
问题14:应用指南中采用的致突变产品1.5μg/人/天概念的毒理学关注阈值(TTC)来建立一个HBEL是一种可接受的默认方法吗?
       

答:是的,除非是高致敏活性物质和成品。

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