新版GMP各章节重点问题的分析--第四章:厂房与设施

2018-11-22 来源:bc体育 点击:753

文件来源:蒲公英 2018.11.22

硬件是否符合GMP,直接影响药品质量。硬件的优劣在一定程度上取决于设计质量和施工质量。厂房和设施是制药企业实施GMP的基础,是一个先决条件,是硬件中的关键部分。硬件包括厂区建筑物实体及附属配套的公用设施(如空调净化系统、制药用水、电、气系统等)。本章就厂房与设施必须遵从“防止污染和交叉污染、防止差错和混淆”的GMP原则,以及对生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等具体要求进行了阐述。

GMP中“厂房与设施”的“防止污染”即通过合理的厂房与设施来防止在生产、取样、包装和贮存等操作过程中,物料、中间产品和成品受到化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
“厂房与设施”的“防止交叉污染”即通过合理的厂房与设施来防止通过人流、工器具传送、物料传递、空气流动等途径,造成不同品种物料或药品成分互相干扰、污染,或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向,让洁净级别低的生产区域的污染物传入洁净级别高的生产区域而造成污染。计划于2015年3月1日实施的EU(欧盟)GMP修订版本第三章“厂房与设备”在3.6节中增加了防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应的内容,同时规定了当药品存在特定风险时,需要使用专用设施的要求。
“防止混淆和差错”就厂房设施而言,主要是提供足够的空间及完善的设施确保物料和产品不会相互混杂,避免操作出现差错的可能。
原则
新版GMP细化了对“厂房与设施”总的原则要求(见新版GMP第三十八条),提出了药厂选址要“根据厂房及生产防护措施综合考虑”,厂房所处的环境应能够“最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险” (见新版GMP第三十九条)。强调了总体布局的合理性,即“不应对药品生产造成污染,人流物流互不干扰” (见新版GMP第四十条)。在“确保不影响药品的质量”前提下,还应对厂房要按企业制定的GMP文件要求进行清洁或必要的消毒(见新版GMP第四十一条)。
为确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会受到影响,厂房须配置必要的“照明、温度、湿度和通风”等设施(见新版GMP第四十二条)和“防止昆虫或其它动物进入”措施(见新版GMP第四十三条),避免杀虫剂等用品对设备、物料、产品造成污染。
与98年版GMP相比,新版GMP增加了厂房设计中对人流因素的合理性要求以及控制措施的要求.严格了人员准入,禁止非本区工作人员直接穿越生产区、贮存区和质控区(见新版GMP第四十四条)。同时,基于厂房与设施维护管理的需要,将“厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸”也纳入文件管理范畴(见新版GMP第四十五条)。
制药企业的平面布置包含了洁净厂房与周围环境、洁净厂房与非洁净厂房两个方面的布置。制药企业厂址选择之所以特别重视周围环境是基于大气污染对洁净厂房影响和空气净化系统的处理、管理因素所决定的。因此,厂址宜选在周围环境洁净或绿化较好的地区。
原则上说,洁净厂房内尘浓度是不受室外尘浓度影响的。但室外大气尘浓度太高对洁净室维护管理的要求也就会相应提高,过滤器的寿命也会受影响。因此,如果能够选择更好的自然环境那当然是最好的。
比室外尘浓度更重要的是洁净厂房所在地的风向。如果不得不在多风沙或有较严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区办厂,则应尽可能远离铁道、公路和烟囱,选在全年最小风频风向(《工业企业设计卫生标准》GBX1-2010用词,即过去习惯所说的“主导风向”)的下风侧。同时,需要对洁净室的维护高度重视。
厂区内道路要整齐,路面要产尘少,尽可能无裸露土地。另外“物流”在出入时,本身物料和产品是有外包装的(物料进入仓储区和生产区要清外包和脱外包),没必要在厂区内为实现“人流物流分开”而铺设太多的“人路”和“物路”。
在厂区确定后,应尽可能考虑生产、行政、生活和辅助区等形成独立小区,不得相互妨碍。对厂区内的整体布局也应按产生污染物的大小程依次度排序,将企业管理部门和制剂厂房布置在全年最小风频风向下风侧的区域,而将锅炉房、动物房、合成或发酵、中药前处理及提取等布置在全年最小风频风向上风侧。对于多剂型药企厂房整体布局,也宜根据药品微生物控制要求,以将无菌制剂车间布置在全年最小风频风向的最下风侧为最佳。另外,还要特别注意:如果还同时生产特殊性质的药品(如青霉素类)时,要防止其污染其它产品。
就具体的每个生产车间而言,其总体布置是否合理受工艺布局影响极大。必须在工艺布局之后方可确定,车间布置切不可先入为主。尽管新版GMP没有明确提出对厂房设计需要按照工艺操作逻辑合理安排的要求,但“人流物流协调、工艺流程协调及洁净级别协调”的药品生产车间工艺布局“三协调原则”必须被遵循。
总之,制药企业的厂房与设施既要达到GMP要求,同时也要符合《工业企业总平面设计规范》、《实验动物环境及设施》等国标的规定,还要满足EHS(安全、环保与健康)法规方面的要求。
生产区
生产区是指药品制造过程中从物料的接收到加工、包装、贴签直至成品完成所涉及的全部操作的区域。生产区是制药企业厂房的核心,而有空气洁净度要求的区域又是生产区的核心。
新版GMP第四十六条提出了对生产区厂房、设施和设备“设计、布局和使用”的基本原则,并明确了6点具体要求。
在6点具体要求中首先强调了必须对药品的特性、工艺和预定用途等因素进行评估,在确认交叉污染风险可以控制的前提下方可多个产品共用一套厂房、生产设施和设备。
药品的特性决定其制备过程的要求,而制备过程的要求决定硬件的设计。即在设计阶段就要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。
共线生产主要分为3种情况:一是同一厂房、同一设施及同一生产区域和设备是否可以共线,这需要首先从法规符合性方面考虑。其次要根据产品生产方便、工艺的通用性、管理的方便性以及建筑空间等因素来考虑“共线合并”或“分立”的问题。第三要从产品污染与交叉污染的危害角度分析共线的可行性。如普通制剂与高活性产品是否可以共用生产区或设备,这就需要从设施的人流、物流、更衣程序、密闭生产控制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清洁验证的重现性等各个方面进行风险评估,论证其可行性。
因此,共线可行性要根据产品的情况、生产情况、设施设计与实现的水平、设备情况和管理要求等因素进行综合判断,并没有标准答案。
一般而言,高致敏药品(如青霉素类)必须使用独立的厂房和设施,分装室应保持相对负压,排至室外的废气应经净化处理至符合要求,排风口应远离其他空气净化系统的进风口;
β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开。
避孕药品应与其他药品的生产厂房分开并装专门的空气净化系统。
激素类和抗肿瘤类化学药品尽可能避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统;否则应采用有效的防护措施和必要的验证。
放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安全的设备,生产区排出的空气不应循环使用,外排气体中所含有放射性微粒要符合国家关于辐射防护的要求与规定。
生产用菌毒种与非生产用菌种或细胞,强毒性与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、人血制品、预防制品等的加工或灌装,不得同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开。
不同种类活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压,并有独立的空气净化系统。
中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作,必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。
当食品、保健品等非药品与药品欲共用同一条生产线时,既要有充分的数据证明产品之间不存在任何交叉污染的可能,还要考虑相关法规的要求。
拟于2015年3月1日实施的EU(欧盟)GMP修订版本第三章“厂房与设备”在3.6节要求所有的产品进行恰当的制造设施设计与操作来避免交叉污染,而不是仅对高致敏药品以及某些抗生菌、激素、细服毒素等特殊药品有此要求。新增了采用专用厂房和设备来生产和/或包装以控制某些药品风险的要求。
新版GMP第四十七条强调了生产区和贮存区的空间要能保证设备、物料和产品有序存放,以避免产品/物料的混淆与交叉污染,避免生产/质控操作发生遗漏/差错。
与旧版相比,新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。明确了视具体情况配置空调净化系统以保证生产区有效通风、控制温度湿度、过滤净化空气。
新版GMP洁净等级分级采用了WHO分级方式,标准采用ISO 14644标准,将洁净级别分为A、B、C、D四级。规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度,不再设定具体的数值要求。取消了“捕尘装置”的硬性规定。明确了非无菌制剂的生产及其直接接触药品的包材的最终处理暴露工序区域洁净度为D级。同时要注意生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间应该按D级设置(除非这些工序是全密闭转运的)。
对于无菌药品生产而言,A级是一个局部保护区域。其环境控制背景级别取决于产品制造工艺保护的需求。如果生产非最终灭菌产品,其背景区域应该是B级,以满足无菌生产工艺控制的要求。如果做最终灭菌产品,其背景区域应该是C级,以减少产品的微生物负荷。
无菌药品生产中,对于物料暴露操作或生产工艺有一定微生物负荷控制要求的操作,一般就设置在C极区。同时,为确保物料暴露操作的污染控制,一般需增加层流保护措施,即A级送风。
对于生产操作中产生污染较大的操作一般都设置在D级区。
另外,应该对洁净区环境进行检测。对洁净区进行静态检测的目的是确定空气悬浮粒子和微生物其能够达到相应洁净级别;对洁净区进行静态检测的目的是为了评估空气悬浮粒子和微生物对每一步产品,直至最终产品的负面影响。
非无菌制剂的D级区环境监测对于悬浮粒子只做静态测试,微生物动态测试的标准新版GMP及其附录中并没有给出。这是因为非无菌制剂产品本身只控制微生物限度,通常不需要对产品进行动态微生物监控。
企业可依据产品的标准和特性,自已制订适当的微生物动态标准,定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。
对于穿越不同级别生产线连接处,应当有隔离措施,开口尽量小并用压差监控。压差较大的一般采用缓冲间的方式进行过渡控制,以防止涡流。(待续)
在新版GMP及其附录中多处提出了(如中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的操作厂房)“人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理”这一要求。
    所谓“参照洁净区管理”,可通俗的理解为:硬件建设(空调、温湿度)按洁净区建设,静态悬浮粒子、动态微生物监测不必达到洁净区要求。
    一般情况下,不同洁净级别厂房的压差梯度始终要维持在10Pa以上。压差控制的原则是:高洁净级别的区域对低洁净级别的区域保持正压;产尘和汽/对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。另外,有压差不一定非得用压差计来测定,对非关键/保持适当的压差梯度房间和区域可以采用飘绳流向方式判断。(挂绸带也是可采用的方式)。
    无菌药品生产的洁净区,净化空调要保持连续运行。若因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别。
    非无菌药品生产的洁净区,生产结束后可以使用值班风机维持正压。也可停机,在第二天开启。在达到经过验证的自净时间(从污染水平通过净化空调的运行恢复到其固有洁净水平的时间)后方能正式生产。同时还要考虑中间产品放置的问题,如温湿度。尤其是中间站能保持正压及相应的温湿度。
    洁净区温、湿度范围的设置主要考虑物料和产品要求,设备仪器、仪表防腐蚀、静电、潮湿,操作人员舒适度、操作环境的微生物滋生等因素。新版GMP中之所以没有明确温湿度的具体控制数值,是因为药品生产洁净环境需要强调温湿度,但是不强制温湿度。企业应根据物料和产品质量控制、操着人员的舒适度等需要,通过验证来确定。
    新版GMP第四十九条对洁净区内表面作出了规定,这是对室内建筑装修与安装施工在实用性与功能性上提出的要求:不产尘不产菌,不积尘不积菌,容易清洁消毒,对产品无影响。
    新版GMP第五十条对“管道、照明设施、风口和其他公用设施”做出了 “应当尽可能在生产区外部对其进行维护”的规定。
    新版GMP第五十一条是对排水设施的规定要求。在此强调一下关于“地漏液封”的问题。地漏液封的目的是防止下水道中的气体反冲入洁净室,从而污染洁净室的环境。
    至今未见强制性官方规定必须要用消毒剂液封. 如果用工艺用水来液封,能够做到每班或每天清洁,连续生产时也不一定非得要用消毒剂来液封。但在利用地漏排水时要注意,不能让地漏的水封成为污染源,必须定期地进行清洁和消毒。
地漏消毒液密封有效性(有效期)确认与消毒剂的有效期一样。可通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌效能验证来证实其有效期。
    新版GMP第五十二条是对制剂的原料称量的规定要求。强调了“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。
称量室一般采用层流罩设计,材质(如不锈钢)应易于清洁,其空气洁净度级别应当与生产要求一致,具体级别可根据企业所生产的产品和工艺确定。
    对于进入洁净区称量室的物料包装应保持清洁,不得掉屑、产尘、有异味,不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。称量时,不得采用“排风扇的方式”将粉尘直接排出室外,因为这样的设计既无法保证生产环境的洁净,也不符合安全和环境的要求。称量后的物料包装应满足生产要求,外包装在转运过程中应能够有效地保护物料,避免受到影响和污染,同时外包装也不得污染、影响生产环境。
    不同物料可以在不同时间段在同一称量室里称量,但切换品种时应彻底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行,也可同时称量用于多批次产品生产的同一物料,减少清洁、转运时间,提高效率。
    活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作,但考虑到活性炭难以清洁,最好单独设置活性炭称量台。
    新版GMP第五十三条是对产尘操作间的规定要求。对于取样、称量、粉碎、混合等易产尘的房间,重要的是如何防止粉尘的扩散,如相对于洁净走廊保持或其它功能间应为负压,宜采用有除尘功能、单向流的称量设施(而不是捕尘设备);尽量用密闭的设备来转移粉尘物料等。
    对于固体制剂车间多品种生产时,为防止因产尘易造成交叉污染,除洁净走廊保持正压外,还可采用增加前室、考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备等方式。
    新版GMP第五十四条是对药品包装的厂房或区域的规定要求。强调其设计和布局要合理,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。此处的“隔离措施”在欧盟GMP中进一步明确为“物理隔离”,在美国明确为“物理或空间隔离”。
    新版GMP第五十五条是对生产区照明的规定要求。该条款中的“目视操作区域”是指用眼睛观察的操作区域。
    与98年版GMP相比,新版GMP对照明度的规定以“满足操作要求”、“适度”为标准,取消了对照明度亮度的数值的具体要求。目的是使企业可以根据产品及工艺特性确定适合的照度标准,一般主要工作区域不低于300勒克斯,例如:对于需观察性状、颜色、粒度的区域的照度,以正常视力的操作人员可以正确识别的照度为宜,对于灯检工序可以依据灯检设备的要求确定照度,也可使用标准样品的方式使该岗位员工都能准确地识别异物的照度为标准。具体照度要求可以参考《医药洁净厂房设计规范》国标执行。 
    新版GMP第五十六条是对中间控制区域的规定要求。
    中控室肯定是在生产区内,与生产共用着空调系统,在生产现场进行过程检验控制时,应注意对于受检验过程影响无法确保产品质量的检验样品应按废品或不合格品处理,避免混入正常产品。
    另外,洁净区环境监测用培养基终端灭菌或预配养要在化验室完成,不能在生产区内中间控制区进行。因为培养过程可能会有微生物生长,易对生产环境造成不良影响。
    (三)仓储区
    制药企业的仓储区一般以达到国家消防安全要求为基础,满足GMP要求为前提,使容量与生产规模相适应而设置。通常根据物料种类(原料、辅料、中间体/中间产品、包装材料)和成品种类(按药理性质划分)、状态(待验、合格、不合格、退货或召回)来分类,其温湿度控制条件应与生产条件保持一致。
    新版GMP第五十七条是对仓储区空间的规定要求。
    新版GMP没有强制性要求库房物料按原辅料、包材等分区存放。但必须按品种、按批号分开存放,便于搬运存放并能有效地防止污染或交叉污染。
    新版GMP第五十八条是对仓储区设计和建造的规定要求。
    物料及产品应按物料质量标准规定的贮存条件贮存,贮存条件中的温度应该执行《中国药典》的标准。
    除特殊物料或特殊制剂外,低温通常对物料/成产品质量不会产生不良影响,对于液体物料、制剂应考虑冰冻与解冻对其质量和包装的影响,如有必要应通过冷冻试验来考察证实。
    新版GMP第五十九条是对仓储区高活性物料或产品贮存的规定。与98版GMP相比增加了对“高活性的物料或产品以及印刷品包装材料”仓储区要求。
    库房的管理本身就应该是专库贮存专人管理。高活性物料和印刷包装材料贮存区未经许可不得进入。
    印刷包材应严格控制做平衡管理,避免混淆,对于废弃、残次品等印刷包材也应严格控制,销毁时一般在QA监控下采用合适的方式进行销毁,避免流失。
    新版GMP第六十条是对仓储区接收、发放和发运区域的规定,为新增内容。增加了对“接收、发放和发运区域”提出了要具有保护物料和产品(防雨雪)功能的要求。以及“接收区”要有“到货”进入仓储区前可对外包装进行必要清洁的布局和设施。
    新版GMP第六十一条是对仓储区单独隔离区域的规定,为新增内容。
    “隔离区域”是用来存放不合格物料、退货或召回的物料或产品的区域。“隔离存放”是要把不合格物料、退货或召回的物料或产品存放到隔离区域里,是一种状态。
    98版GMP就有物料或产品定点放置的规定,只是现在要求新仓库设计就要做到这点。首先,应保证隔离区域内的物料或产品不会与合格区域内的物料或产品混淆,区域内物料或产品不会被随意使用,隔离区是有效的。不放置在隔离区的待验物料可以贴待验证,与合格物料以示区别。
    新版GMP第六十二条是对物料取样区的规定要求。
    将取样间放在生产区,或把取样操作放在生产车间进行是新版GMP所不允许的,这样做的风险很大。尤其是对于无菌制剂所用的原辅料和内包材,在质量(尤其是微生物指标)是否合格尚不能确定的情况下就直接运入生产洁净区取样,不但有可能污染洁净区,还可能对该洁净区里的生产操作带来了染菌的风险。
    取样车可以是物料取样的一种选择方式,但取样车应满足第六十二条规定的要求。应有人净、物净系统,取样环境的空气洁净度级别应当与生产要求一致,以防止污染或交叉污染。
    (四)质量控制区
    质量控制区主要是指质量控制实验室,一般分为物理及化学检验与微生物检验两部分。
    检验室离不开检验场所和基本的设施。要根据企业的规模,产品的结构和检测的项目,检品的总量等进行妥善规划和设计。
    药品检验室一般包括理化检验室、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、稳定性考察室、留样观察室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。
    其中,仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室;微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房;理化检验室包括样品前处理,标准溶液配制和标化;试剂存放间包括普通试剂和特殊试剂存放;留样观察室包括常温留样和阴凉存放。
    另外,要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。
    新版GMP第六十三条是对质量控制实验室设计和建造方面的最基本要求。质量控制设罝的阳性检测室和菌种传代可以用同一房间,只要设置符合要求的生物安全柜或隔离柜,实验室的空气流向符合要求,有程序保证能彻底清洁、消毒即可。
    新版GMP第六十四条是对质量控制实验室设计提出的具体要求。微生物检验的环境级别要求一般依据现行版《中国药典》执行。
    新版GMP还对仪器室(第六十五条)、处理生物样品或放射性样品实验室(第六十六条)、实验动物房(第六十七条)做出了具体规定要求。其中特别强调实验动物房应“设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道”。
    (五)辅助区
    辅助区包括了休息室、更衣室和盥洗室、维修间等。
    新版GMP第六十八条、第六十九条和第七十条分别对休息室、更衣室和盥洗室、维修间做出了规定和要求。
    其中,生产区内设置休息区宜有单独的房间,除需考虑不对洁净区造成不良影响外,还应考虑安全、职业健康的问题,不得对员工造成危害。
    对维修间的设置及洁净区内的维修备件和工具应“专间或专柜”存放均为新版GMP新增的要求。

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