新版GMP各章节重点问题解读—第五章:设备

2018-12-24 来源:bc体育 点击:581

文章来源:蒲公英 2018.12.24

设备是生产的必备手段,药品生产工艺以制药设备为支撑,设备性能和技术水平的高低直接影响着企业生产能力和产品质量。保持设备良好性能、延长使用寿命,这是制药企业设备管理工作始终追求的目标。

    设备管理同药品生产管理一样,需要持续保持设备从设计、选型、安装、改造、使用直至报废整个生命周期全过程处于受控状态,将“操作有规程、运行有监控、过程有记录、趋势有分析、事事可追溯”落实到设备管理工作各个环节中去。以实现最大限度降低由设备导致在药品生产过程发生的污染和交叉污染、混淆和差错,
  (一)原则
    与欧洲及美国GMP一样,新版GMP同样明确了设备管理的范围(设计、选型、安装、改造及维护)、目的(尽可能避免产生污染、交叉污染、混淆及差错的风险)和要求(必须符合预定用途)(见第七十一条);强调了要建立文件化的设备管理系统(设备要根据所制定的规程来使用、清洁、维护及必要的消毒或灭菌)(见第七十二条),并针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相应要求,即需要建立设备采购、安装、确认的文件和记录并妥善保存(见第七十三条),进一步强化了设备“受控”。
    在某些方面,新版GMP对设备的规定和要求比欧洲及美国更加详细。如尽可能使用食用级润滑油,要有维修计划,详细的清洁方法,设备状态标识和校验标签。
  (二)设计和安装
    设备设计、选型及安装,是实施GMP首先遇到的课题。设备的设计一般是由设备设计单位和设备制造厂家承担的,因此,由药品生产企业编写的关于设备生产能力、生产工艺、操作、清洁、可靠性、防污染、防差错的“共性与个性”需求,以及法规要求等详细描述的用户需求文件(URS)是设备设计和选型的基本依据。对于避免生产设备对药品质量产生不利影响(见第七十四条)起着举足轻重的作用,它也是商业化生产工艺设计的一部分。
    在实际设备的选型过程中必须依据产品工艺的需要,同时还要考虑降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,尽可能釆用密闭生产的方式。采用敞口容器时应注意防止污染和交叉污染。另外,制药设备生产线应该向欧美学习,尽可能避免“一拖几”的做法(如一条洗瓶、烘瓶线后面接两台,甚至多台粉针分装设备),这不利于质量“均一性”控制。
    药品生产过程中,计量是过程受控的重要保证因素。生产工艺实施中需要对产品生产过程的温度、湿度、压力、物料投入量及制造产出量等工艺参数进行控制,如果不配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表(见第七十五条),产品质量无异于建立在砂砾中的楼阁。
在液体制剂生产过程中一定要根据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择合适的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。
    对制药设备的清洗,尤其是在更换品种时是否能清洁彻底是防止污染和交叉污染的关键。同时,要重视清洗、清洁的设备的选择和使用,避免这类设备成为“污染源”(见第七十六条)。
    针对目前企业使用润滑剂和冷却剂的实际情况,新版GMP提出了润滑剂和冷却剂“不得对药品或容器造成污染”的原则要求(见第七十七条)。若润滑剂、冷却剂有泄漏的可能,存在对产品污染的风险,宜使用食用级或级别相当的滑润剂。“级别相当”是指拟使用的润滑剂若没有明确标明符合食用级要求,企业应进行评估以证明其与食用级相当。
    如果生产设备上采用了防漏装置(如防漏油导流槽)应确保其有效性。即使使用了食用级的润滑油,一旦泄漏进入产品、物料也应按偏差流程处理。
    企业的生产用模具一般分为两类:第一类涉及产品定形、计量和热封等质量关键参数的模具。如压片机冲模、包装线成形和热封等。第二类为除第一类以外的模具。如批号字头、中包机模具和装箱机模具等。与98版GMP对生产用模具管理的要求相比,新版GMP也是首先强调了制度(采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程),其次是保管(设专人专柜),所不同的是增加了对生产用模具的“采购、验收、保管、维护、发放及报废”应有详细记录这一明确要求(见第七十八条)。
  (三)维护和维修
    设备维护是为防止设备性能劣化或降低设备失效的概率,按事先规定的计划或相应技术条件的规定进行的技术管理措施。
    设备维修是为了将运行状态劣化或发生故障的设备恢复正常所进行的调试或部件更换。其基本内容包括:设备维护保养、设备检查和设备修理。
    对制药设备进行维护和维修是减少故障停机带来的损失,使设备在良好状态下运行,尽而保证生产正常和产品质量稳定的手段。而新版GMP第七十九条要求的“不得影响产品质量”,是制药企业设备维护和维修的首要原则。即设备的维护和维修行为要保证作业区内的厂房设施、设备和生产环境不得有损坏、污染、噪声及干扰邻近生产区。对维修中排出的制冷剂、润滑油、酸碱液、粉尘等废弃物,不得就地排放和丢弃,不得直接接触或污染生产区地面及墙面。
    制药企业对设备的维护和维修要贯彻预防为主的方针,需制定设备的预防性维护计划及操作规程并对实施过程进行记录(见第八十条)。这是一项旨在保持在用设备始终处于最佳状态的一项反复性工作。它包括清洁、调整、润滑、状态监测、性能检测及更换部分接近失效的零件,以避免影响生产的大故障发生。
    设备的基础维护应由工程设备部门负责,设备的日常维护应由设备使用人员进行。
    设备的维护和维修,乃至更换设备,都可能影响生产过程,影响到产品质量。因此,经改造或重大维修的设备应当进行再确认(见第八十一条),这也是确认与验证原则在设备维护和维修中的具体应用,旨在强化变更管理,确保设备处于持续验证状态。具体实施中,主要是需要判断“设备维护和维修”是否改变了验证状态,如果经风险评估识別出关键部件、控制系统和设备结构等发生了影响药品质量的改变,则一定要再确认。
    特别要注意,该项要求也同样适用于检验设备。如高效液相色谱仪维修、更换关鍵部件需要针对影响部分重新确认。更换氘灯需要校验,换电路板视其功能而定,如果是主板需要确认;修理进样器需进行功能测试和校验。
  (四)使用和清洁
    新版GMP要求主要生产和检验设备都应有明确的操作规程(见第八十二条)。因为药品质量是在生产和管理过程中形成的,操作规程是规定生产质量活动方法和要求的程序性文件,用以落实“过程受控”,体现了质量源于设计的原则。
    生产设备的设计与制造都有一定的参数范围,以保证生产的安全操作和稳定运行。因此,生产设备应当在确认的参数范围内使用(见第八十三条)。
    设备的清洁是一项经常性的工作,如在更换生产品种或更换同品种不同批号时,特别是安装或维修后都要进行清洁。这不仅是预防、减少和消除污染及交叉污染的重要措施,也利于提高设备使用效率及延长使用寿命。因此,制药企业应当按照详细规定的操作规程清洁设备(见第八十四条)。
    在设备清洁操作规程中,要详细地规定设备清洁的内容(如清洗、消毒、灭菌、干燥等)、清洁方法(如在线清洁、离线清洁或混合清洁)、清洁所用的设备、容器、工具、清洁剂(含配制方法),以及设备清洁后的保存方法与最长的保存时限(避免已清洁设备在使用前受到污染)。此外,对清洁用器具的材料、使用、清洁、干燥、存放等都要有明确的描述。
    如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时(特别是无菌药品生产),还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
    设备清洁操作规程应在清洁验证的基础上最终确定。通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法和要求进行清洁后的设备能始终如一地达到预定的清洁标准,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
    由于将设备存放于不清洁或潮湿的环境中容易滋生微生物,新版GMP明确规定了已清洁的生产设备的存放条件(见第八十五条),体现了对防止清洁后的设备受到再次污染的重视。
    清洗后的设备较潮湿易滋生微生物,另外水或溶剂、清洗剂存在对设备腐蚀、氧化的可能。对于清洗完毕的设备是否需要及时干燥,须从工艺需要及质量风险的角度考虑。干燥的手段有多种,一般采用烘干、压缩空气吹干及通风的方式。由于空调加大通风干燥方式耗时长、干燥效果不理想,不推荐采取空调加大通风干燥方式。
    小件的清洁及生产用具的干燥可采用洁净的压缩空气吹干,不得采用吹风机吹干直接接触产品的设备内表面(易产生悬浮粒子)。液体制剂密闭管路如需干燥的,可釆用经过滤的压缩空气吹干。
    新版GMP明确提出了“用于药品生产或检验的设备和仪器,应当有使用日志,记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等”的要求 (见第八十六条)。
    设备使用日志不同于98版GMP中的设备使用记录,设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等信息 ,大大地强化了记录的追溯性
    企业可根据自身的设备管理方式来确定设备使用日志记录方式(可以是活页形式,在一定周期内集中装订保存),应有专人记录、专人检查和保管。
    另外,除了“用于药品生产或检验的设备和仪器”都要求有设备使用日志外,其他设备应根据其使用目的确定是否需要建立使用日志,如直接接触药品及制备直接接触药品介质(如压缩空气的压缩机)的设备也必须有设备使用日志。
    在生产过程中,无状态标识是造成混淆和差错的主要原因之一。设备状态标志一般分三类:
    ⑴设备使用状态标志:维修(正在或待修理的设备,用红色字体)、完好(可正常使用状态,用绿色字体)、运行(正处于使用状态,用绿色字体)、封存(处于闲置的设备,用红色字体)。
    ⑵设备的清洁状态标志:清洁(设备、容器等经清洗处理,达到洁净状态,用绿色字体)、待清洁(设备、容器未经过清洗处理,用红色字体)
    ⑶计量状态标志:检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记;部分功能经校验合格的仪器张贴“黄色”限用标记;损坏的仪器张贴“红色”禁用标记。
    与98版GMP相比,新版GMP对设备状态标识进一步加以强调(见第八十七条),特别明确了生产设备要“标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态”。
    另外,新版GMP第八十七条是专指生产设备的。检验设备标明校准时间和状态即可。如果是限制使用的,对限制范围应予以明确标识;如果设备在校准期间发生故障或偏离应贴“禁用” 标示。设备因为各种原因长期停止使用的应贴“停用” 标示。不必像生产设备那样标明其“运行”或“清洁待用”等。
    与98版GMP对不合格设备处理的要求相比,新版GMP增加了“质量控制区”不合格设备的管理要求。(见第八十八条),旨在防止操作人员使用不合格的设备或仪器生产不合格的产品或检验出错误的结果。
    此处的“不合格”指的是长期不用的、无法修复的、到期报废的或其他原因无法证明其合格状态的生产或检验设备,“如有可能”必须搬出工作现场。
    新版GMP第八十九条是对固定管道内容物及流向的规定。98版GMP也有“与设备连接的主要固定管道应标明管道内物料名称、流向”的表述。
    主要管管道的基本识别色主要有下列几种(见GB7231-2003):水为艳绿色(颜色标准编号是C03)、水蒸汽为大红色(颜色标准编号是R03)、空气为淡灰色(颜色标准编号是B03)、气体为中黄色(颜色标准编号是Y07)、酸或碱为紫色(颜色标准编号是P02)、可燃液体为棕色(颜色标准编号是YR05)、其他液体为黑色、氧为淡蓝色(颜色标准编号是PB06)。
    以上识别色可以在管道的全长标示,也可在管道的起点、终点、交叉点、弯头处以及阀门和穿墙的两侧用150mm的色环标示。
(五)校准
    质量是企业的生命,而计量是质量的灵魂。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。制药企业计量管理工作的基本任务是保证计量器具配备齐全,计量统一,量值准确可靠,使量具处理完好的状态。
    校准工作是企业计量管理工作的一部分,也是验证工作的一部分。在制药企业实施验证时,离开了计量和校准,验证的可靠性就失去了基础;在日常生产运行中,离开了计量和校准,过程受控就失去了重要保证。
    新版GMP第三百二十二条对“校准”给出的定义是:“在规定条件下,确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值,与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。校准的结果既可给出被测量的示值,又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特性,如影响量的作用。校准结果可以记录在校舍准证书或校准报告中。
   新版强调了计量在药品生产过程控制和产品检验中的重要性,也明确了计量法制管理的地位。制药企业应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程(指标称范围或测量范围上限与下限值之差)范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围(见第九十条)。
    对于第九十条中“校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围”应该这样理解:设备的规定使用范围可能超出企业的实际使用范围,执行校准时只需要考虑覆盖企业的使用范围即可,不必覆盖设备自身的使用范围,该要求针对的是定期校验,企业可根据自身情况确立使用前的校准范围或校准点。制药企业必须确保生产和检验中使用的关键计量器具经过校准(见第九十一条)。
    特别提醒一下,第九十条说的是要有校准的规程和计划,并按照文件的规定实施。第九十一条说的是操作者或管理人员要在使用前进行检查和确认是否校准了,保证过程的可靠。
    在具体实施第九十一条时,对于像天平这类易受外界影响的精密仪器,其称量数据是后续实验的基础,称量数据的准确性至关重要。所以除周期性的校验外,至少需要进行日校,以复核天平的准确性,日校还可以及时发现天平的故障,减少追溯、调查区间和工作量。
    如果设备保持开机状态且状态稳定,可以仅进行日校,如pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态,如HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。
    按照计量法规的规定,需要强制检定的必须由外部有资质的计量部门校验。对于非强制检定的企业可以自行校验,所用计量标准器具应当送法定计量部门校验(如省市级的计量院、计量所)。企业可以依据国家计量管理法规建立自己的校准管理体系,依据体系指导并开展企业内的校准工作的实施。应该设专门的校准部门和经培训考核持证上岗的人员,完成非国家强制检定器具的校验工作。
    新版GMP根据计量管理的基本原则,提出对校准所使用的标准计量器具需进行溯源的要求(计量器具校准时要用计量标准器具),明确了校准记录所应当包含的记录内容(见第九十二条)。企业可以根据《中华人民共和国计量法》第八条的规定建立本单位使用的计量标准器具(须有关计量行政部门考核合格)。
与98版GMP相比,新版GMP在“衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当由明显的标识”的基础上,增加了“标明其校准有效期”的新要求(见第九十三条)。
    对于国家要求强制性检定的计量器具,要有检定部门出具的检定印、证。对于不符合校准规定(未经校准、超过校准有效期及失准)的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器不得使用(见第九十四条)。
    另外,新版GMP还提出了对于在生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备也要进行校准的新要求(见第九十五条)。
    在现实中对于“自动或电子设备”的校准和检查,常常会遇到一些不好拆装的装备,比如由PLC(可编程逻辑控制器)控制的温度,或由一些温度模块控制的,这一类仪器可以采用比对法,还可以采用定期的设备确认、工艺验证等方法来评价不可拆卸的仪器仪表的准确性。这些方法都应建立相应的SOP,并且相关人员应经过培训。
    药品生产属于高风险行业,制药企业应该主动申请进行测量管理体系认证,这有助于降低企业的质量风险。另外对于企业的计量管理工作来说,建立了测量管理体系,制定出计量要求导出的流程,并有相应的文件和记录的支持,会使企业测量设备的配备更加合理,能为测量的准确性提供更加有力的保障,有助于企业满足各国GMP对于计量校准的要求。
(六)制药用水
    在药品生产、加工和配制过程中,水的使用最广泛。与其他产品和组分不同,制药用水通常要从制水系统获得,使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此,“制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关求。制药用水至少应当采用饮用水”(见第九十六条)。
    新版GMPG还出现了工艺用水这一概念(见原料药附录第十一条)。工艺用水为药品生产工艺中使用的水,这些水直接接触生产药品的原辅料、参与了药品生产的过程,甚至成为了药品的组成部分。在新版GMP中,原料药的工艺用水为饮用水和纯化水(非无菌原料药精制);中药提取的工艺用水为饮用水(中药材洗涤、浸润、非无菌制剂的提取)和纯化水(无菌制剂的提取);成品药的工艺用水为纯化水和注射用水。
    对于水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护98版GMP仅规定了防止微生物污染的要求,而新版GMP扩展到制药用水达到相关的质量标准,包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念,明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求(见第九十七条)。
    对于纯化水及注射用水的储罐和输送管道必须选用无毒、耐腐蚀材料,储罐的通气口安装不脱落纤维疏水性除菌滤器,以及管道设计和安装避免死角和盲管等要求(见第九十八条)均是基于降低发生污染和交叉污染、混淆和差错,便于操作、清洁、维护与必要时进行消毒和灭菌考虑的。
    纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应以控制“内源性污染”和 “外源性污染”,特别是控制微生物污染为目的。对纯化水要求采用循环,注射用水要求采用70℃以上保温循环,也是防止微生物滋生的措施之一(见第九十九条)。
    对于纯化水的一般做法是按每天生产所需用水量有,计划的进行纯化水制备。一直打循环至当天生产使用结束即可排空储罐和管道内余水并停机。
    GMP规定注射用水采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的,因为在这个温度下,几乎所有的微生物都不适宜生存,低于70℃保温循环,水质不合格的风险很大,所以不推荐使用,若是温度太高(有文献称高于80℃)易产生“红锈”,且更耗能,也不建议使用。
    制药用水系统的外源性污染主要是指原水及系统外部原因造成的污染。原水本身存在微生物污染的可能,而危及制药用水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。系统外部污染原因主要包括了储罐排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器,更换活性炭和阴阳离子树脂带来的污染等。
    制药用水系统的内源性污染是指系统运行中所造成的污染。它与水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等环节息息相关,与外源性污染紧紧相连。如微生物被吸附滞留在活性炭及其他附件的表面上;当管道中某些部位水流量很低或出现间歇性停水等现象,微生物都可能在这些部位形成菌落并大量繁殖,形成生物膜,从而成为持久的污染源。
    微生物污染的后果是热原细菌内毒素的形成,会造成注射剂热原反应,严重者可导致患者死亡。
    新版GMP突出强调了必须“对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录”(见第一百条)。
    新版GMP已明确了制药用水至少要采用饮用水,因此,这里的“原水”是指制备饮用水的水源。
    对于制药用水的检测,纯化水和注射用水检测的依据是《中国药典》二部;饮用水(自来水)依据GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》进行检测。
    对于原水而言,地下水(一般为深井水)的水质检测可以依据 GB/T 14848-1993有关地下水质量指标进行监测。
    笔者未查到禁止使用天然环境中的地面水(如江、河、湖泊及水库等)作为制药原水的规定,但地面水的质量受季节等外界因素影响大,可控性差,若是企业自制饮用水,不推荐使用地面水。若是有采用的企业,可依据GB3838-2006《地面水环境质量标准》以及GB/T14848-1993有关地下水质量指标进行监测。
    对原水水质检测可由企业自己定期进行,自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况,以避免对饮用水的生产带来不利影响。一般检测周期为每季度一次。
    制药用水(主要是纯化水及注射用水)的管理,应把控制污染,特别是微生物的污染作为重点,以防止微生物超标,尽而引发注射剂的热原或细菌内毒素对人体伤害的风险。因此,按照书面程序对消毒纯化水、注射用水管道进行清洗和消毒并记录是必须的,新版GMP要求企业制定制药用水的警戒限度和纠偏限度,对制药用水系统的运行进行有效监控,体现了动态管理的基本思想(见第一百零一条)。
    对纯化水、制水及分配系统的消毒可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽或过热水灭菌消毒方式。特别提醒,虽然紫外线消毒方法对抑制制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒是绝对不可行的。
    警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准,它们只用于系统的监控;警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内。
    警戒限度的含意是报警,超过此限度表明制药用水系统有偏离正常运行的趋势,应密切关注制水系统的工艺参数,进一步严格执行操作规程,增加监控频率,但不要求采取特别的纠偏措施。
    纠偏限度意味着采取行动。当监控结果超过此限度时,表明制药用水系统的运行已较严重地偏离了正常,应当采取措施使其回到正常运行状态。
    警戒限度通常属于企业的内控标准,根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。
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